Инхибиране на алтернативния комплементен път с иптакопан при IgA нефропатия

IgA нефропатията е едно от най-честите гломерулни бъбречни заболявания и представлява важна причина за прогресираща хронична бъбречна болест и крайна бъбречна недостатъчност. Натрупват се доказателства, че активацията на комплементната система, особено на алтернативния комплементен път, играе ключова роля в патогенезата на заболяването. Свръхактивацията на този път допринася за възпалителните процеси в гломерулите и за прогресивното увреждане на бъбречната функция.

Иптакопан е перорално лекарство, което селективно се свързва с комплементния фактор B и по този начин блокира алтернативния комплементен път. Чрез този механизъм се очаква да се намали възпалението в гломерулите и да се забави прогресията на IgA нефропатията.

Дизайн на изследването

Проведено е фаза 3, двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване, известно като APPLAUSE-IgAN. В него са включени възрастни пациенти с биопсично доказана IgA нефропатия, които въпреки оптимална поддържаща терапия продължават да имат значителна протеинурия.

Критериите за включване са били:

• изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) най-малко 30 ml/min/1.73 m²
• 24-часово съотношение протеин/креатинин в урината ≥1

Пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1, за да получават:

• иптакопан 200 mg перорално два пъти дневно
• или плацебо

Лечението е продължило 24 месеца, като всички участници са продължили стандартната поддържаща терапия.

Основната крайна точка на окончателния анализ е била годишният темп на промяна на eGFR, изчислен за периода на проследяване от 24 месеца.

Вторичните крайни точки са включвали композитен показател за бъбречна недостатъчност, който е включвал:

• трайно намаляване на eGFR с най-малко 30%
• трайно eGFR под 15 ml/min/1.73 m²
• започване на поддържаща диализа
• бъбречна трансплантация
• смърт, свързана с бъбречна недостатъчност

Освен ефективността е била оценена и безопасността на лечението.

Междинен анализ

В междинен анализ на 9-ия месец е оценено влиянието на иптакопан върху протеинурията. Този анализ показва, че лечението с иптакопан води до значително намаляване на 24-часовото съотношение протеин/креатинин в урината с 38.3% в сравнение с плацебо. Този резултат е статистически значим и показва съществен терапевтичен ефект върху един от основните показатели за прогресия на заболяването.

Резултати от окончателния анализ

Общо 477 пациенти са включени във финалния анализ:

• 238 пациенти в групата с иптакопан
• 239 пациенти в групата с плацебо.

Годишният темп на спад на бъбречната функция, измерен чрез eGFR, е бил значително по-бавен при пациентите, лекувани с иптакопан. При тях годишният спад на eGFR е бил −3.10 ml/min/1.73 m², докато при пациентите в плацебо групата той е бил −6.12 ml/min/1.73 m². Разликата между групите е 3.02 ml/min/1.73 m² на година, което представлява статистически значим ефект.

Освен това рискът от достигане на композитната крайна точка за бъбречна недостатъчност е бил значително по-нисък при пациентите, лекувани с иптакопан. Такива събития са настъпили при 21.4% от пациентите в групата с иптакопан, в сравнение с 33.5% в плацебо групата. Това съответства на hazard ratio 0.57, което показва приблизително 43% относително намаляване на риска.

Безопасност

Профилът на безопасност на иптакопан е бил като цяло приемлив. Честотата на нежеланите събития е била сходна в двете групи:

• 87.0% при иптакопан
• 89.1% при плацебо.

Сериозни нежелани събития са настъпили при:

• 12.2% от пациентите, получаващи иптакопан
• 11.7% от пациентите, получаващи плацебо.

Сериозни инфекции са наблюдавани при 6.7% от пациентите в групата с иптакопан и 2.1% в групата с плацебо. По време на проучването не са регистрирани смъртни случаи.

Заключение

При пациенти с IgA нефропатия лечението с иптакопан води до значително намаляване на протеинурията и значително по-бавен спад на бъбречната функция в сравнение с плацебо. Резултатите от това фаза 3 клинично изпитване показват, че инхибирането на алтернативния комплементен път може да бъде ефективна терапевтична стратегия за забавяне на прогресията на IgA нефропатията.

Проучването APPLAUSE-IgAN е финансирано от Novartis и е регистрирано в ClinicalTrials.gov под номер NCT04578834.

Източник: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2600743